^{在系统性红斑狼疮（SLE）的临床治疗中，长期依赖免疫抑制剂带来的累积毒性与病情反复一直是困扰医患的难解之题。}

^{近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）及北京高博医院双聘专家潘静团队联合杭州师范大学基础医学院冯晓明团队，在Molecular Therapy上发表了题为Autologous CD19 CAR T-cell therapy for pediatric and adult systemic lupus erythematosus: a phase 1/2 trial的文章。该研究公布了一项评估自体CD19 CAR-T细胞疗法在儿童及成人SLE患者中安全性与疗效的1/2期临床试验的详细数据。结果表明，CD19 CAR-T细胞疗法能够诱导大部分患者在停用免疫抑制剂的前提下达成深度临床缓解，为实现长期的“无药缓解”奠定了重要的策略基础。}

 

^{系统性红斑狼疮是一种慢性、多系统受累的自身免疫性疾病，其发病机制的核心在于自身反应性B细胞的异常活跃，它们持续产生针对双链DNA等核抗原的自身抗体，进而引发全身性炎症，导致肾脏、肝脏、肺部及皮肤等器官发生不可逆的组织损伤。与成人相比，儿童SLE患者的疾病表型通常更为严重。为了维持缓解，患者往往需要长期甚至终身接受糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，这带来了高发的感染风险和严重的并发症，在儿童群体中更容易导致严重的生长发育受损。尽管目前已有靶向B细胞的单克隆抗体，但临床中实现持久的无药缓解（MFR）依然是一个巨大的挑战。近年来，CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了显著的临床疗效，并逐步拓展至自身免疫性疾病。然而，既往相关研究多受限于较小的样本量，亟需更大规模、更严谨的临床试验来证实其普适性与长效机制。}

^{这项研究分为剂量递增（1期）和剂量扩展（2期）两个阶段。1期的主要研究终点是输注后28天内剂量限制性毒性（DLT）的类型与发生率，以及30天内不良事件（AE）的严重程度与发生率；2期的主要研究终点则是第3个月和第6个月的客观缓解率（ORR），即达到SRI-4响应的受试者比例。为寻找最合适的治疗剂量，研究团队采用了能够同时权衡毒性与疗效的TITE-BOIN12试验设计。}

^{这项1/2期临床试验共入组了18名至少接受过两种免疫抑制剂（如糖皮质激素、吗替麦考酚酯或贝利尤单抗等）无效的SLE患者，其中包括15名儿童和3名成人。该患者队列涵盖了广泛的疾病表型，包含8例伴有狼疮肾炎（LN）、2例伴有自身免疫性溶血性贫血（AIHA）以及1例伴有免疫性血小板减少症（ITP）的患者。此外，为评估早期干预的价值，研究纳入了3名基线疾病活动度较低（SLEDAI-2K评分<4）但极度依赖药物的患者。1期剂量探索的起始剂量设为1×106个CAR-T细胞/kg。结果显示，该起始剂量未引发任何剂量限制性毒性（DLT），并在TITE-BOIN12算法中获得了最高综合收益评分。基于此，研究最终将2期试验的推荐剂量确定为1×106个CAR-T细胞/kg。}

^{CAR-T疗法在治疗白血病时常会引起剧烈的“免疫风暴”，但在SLE患者身上却非常温和。13名患者出现了轻微的1级细胞因子释放综合征（CRS），主要表现为发热。此外，3名患者出现了头痛等轻微的1级神经毒性（ICANS）。没有3级及以上的严重感染。15名患者出现了的3级及以上血细胞减少，但均恢复到2级以下。}

^{在基线疾病活动度评分（SLEDAI-2K）≥4的15名可评估患者中，回输后第6个月有12名达到了SRI-4疾病响应标准。在全部18名患者中，第6个月时有14名患者实现了DORIS缓解，2名患者实现了LLDAS，两名患者没有反应。本研究入组队列以儿童患者为主。在这15名儿童患者中，第6个月时有多达11名实现了DORIS缓解，2名实现了LLDAS，2名表现为无反应，证明了该疗法在儿童群体中的显著疗效。此外，在8名合并LN的患者中，回输后第6个月有5名实现了DORIS缓解，1名实现了LLDAS，有2名表现为无反应。值得注意的是，在第3个月评估时未反应的5名LN患者中，包含了4名IV-V型狼疮性肾炎患者，但随着时间推移，部分患者在第6个月时实现了不同程度的缓解。在肾脏指标改善方面，7名基线伴有蛋白尿的LN患者中，有4名在第6个月时蛋白尿水平降至< 0.5g/24h，而1名LLDAS和2名持续无反应的患者则表现为持续的肾炎性蛋白尿。血清学指标方面，4名基线伴有低补体血症的患者，其C3和（或）C4水平均在30天内恢复至正常参考范围内。此外，抗dsDNA抗体阳性的9名患者中，有8名转阴，其中7名在随访期间保持阴性。在中位10.2个月的随访期内，除1例患者出现疾病复发外，最初达到DORIS缓解的14名患者中有13名，以及达到LLDAS的2名患者，均在完全停用免疫抑制剂的状态下维持了持续缓解或低活动状态。}

^{总之，这项涵盖合并ITP、AIHA及LN等表型的临床试验，初步证实了自体CD19 CAR-T细胞疗法在SLE患者中的安全性与有效性。研究进一步提示，在不可逆器官损伤发生前进行细胞干预，有望减缓器官病变进展，并降低患者长期暴露于免疫抑制毒性的风险。}

^{原文链接：}

^{https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1525-0016(26)00264-9}

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^{来源 | BioArtMED}